Riarrangiamenti complessi alimentano i tumori al seno ER+ e HER2+

I sottotipi IC hanno paesaggi CNA distinti (dati estesi Fig. 1j), ma il loro panorama SV e la loro evoluzione non sono stati studiati. Sfruttando ENiClust, abbiamo scoperto che il panorama genomico specifico del sottogruppo IC del cancro al seno è coerente durante tutta la progressione della malattia, nonostante un aumento del carico di alterazioni^10,13,16,17 (Fig. 2a e dati estesi Fig. 2a,b). Entrambi HER2⁺ ed E.R⁺ i tumori primari e metastatici ad alto rischio mostrano forti aumenti caratteristici del carico di SV nei rispettivi loci amplificati ricorrenti (IC5: 17q12; IC6: 8p11; IC2: 11q13; IC1: 17q23). Il picco del carico SV a 17q12 (ERBB2) lo suggerisce ERBB2 l’amplificazione è alimentata da alterazioni complesse, come l’ecDNA¹⁸. Il carico mutazionale nel RE primario⁺ i tumori a rischio tipico erano minimi (Figura 1i supplementare) ma aumentavano nella malattia metastatica (Figura 2a), in parte a causa del trattamento (Dati estesi Figura 2c). IC10 e IC4ER⁻ i tumori mostrano un’instabilità diffusa a livello dell’intero genoma con un aumento del carico di SV, sebbene questi ultimi mostrino un modello attenuato e ospitino meno SV patogeni e alterazioni nei percorsi di riparazione del DNA, confermando rapporti precedenti¹⁹ (Dati estesi Fig. 2d,e). Nei siti metastatici, il carico cumulativo delle alterazioni era maggiore nelle metastasi polmonari e sottocutanee e inferiore nelle recidive dei tessuti molli e nel seno (Dati estesi Fig. 2f). Queste alterazioni specifiche del sottogruppo sono state osservate nel DCIS (Extended Data Fig. 2a), sottolineando la dipendenza precoce da oncogeni e i meccanismi di trasformazione maligna.

UNprofilo CNA a livello di gruppo IC (area ombreggiata; scuro denota amplificazione, luce denota cancellazione) con carico SV (linea) come sovrapposizione e carico di alterazione totale nei campioni primari e metastatici. BProiezione frontale paretiana sulla trama ternaria dei profili di firma CNA e SV da tumori primari (a sinistra) e metastatici (a destra) in modo indipendente, risultando in tre archetipi genomici. Ogni cerchio tracciato rappresenta un tumore. CTrame di Lollipop che illustrano la correlazione tra le caratteristiche mutazionali e la distanza da ciascun archetipo. amp., amplificazione; BFB, ponte di rottura-fusione; TIC, catena di inserimento modellata; LOH, perdita di eterozigosi; WGD, raddoppio dell’intero genoma; FGA, frazione del genoma alterato.

Successivamente abbiamo caratterizzato le firme CNA e SV in 702 tumori al seno primari, replicando i 24 CNA²⁰ e 6 riarrangiamenti^8,21 firme (RS) precedentemente riportate (Figura 2a-c supplementare). RS3, RS5 (associato a deficit di riparazione omologa (HRD); Figura 2d supplementare) e CN17 erano arricchiti nei tumori IC10, mentre RS4, RS6 (associati ad amplificazioni complesse) e CN7 erano arricchiti in ER⁺ ad alto rischio e HER2⁺ tumori (Dati estesi Fig. 2g,h e Fig. 2e-g supplementare). E.R⁺ i tumori a rischio tipico sono stati arricchiti per CN1 (associato a genomi diploidi; Figura 2d, e supplementare).

Proiettati su un piano bidimensionale (Figura 3a,b supplementare), i profili architettonici seguono un continuum e formano un poliedro che ricorda la teoria dell’ottimale di Pareto, che illustra i compromessi tra compiti biologici²². I tumori al seno primari si mappano su tre archetipi genomici dominanti (Fig. 3c-f supplementare): arricchito con TNBC, ER⁺ tipico-arricchito e ER⁺ ad alto rischio + HER2⁺-arricchito. I tumori dominati da un singolo processo mutazionale sono prossimali a un vertice, mentre quelli caratterizzati da più processi si raggruppano al centro (Fig. 2b e Dati estesi Fig. 2i). L’archetipo arricchito con TNBC era correlato positivamente con l’instabilità genomica, gli SNV con modifica HRD e APOBEC (Fig. 2c e Fig. 3g supplementare). Rispetto all’ER⁺ tumori ad alto rischio, HER2⁺ i tumori sono stati arricchiti per i tifoni (dati estesi Fig. 2j). Il pronto soccorso⁺ad alto rischio + HER2⁺ -l’archetipo arricchito era correlato positivamente con amplificazioni complesse, specie reattive dell’ossigeno e SNV associati ad APOBEC che ospitavano co-amplificazione di più citobande (Dati estesi Fig. 3a). Al contrario, l’ER⁺ l’archetipo tipico arricchito era correlato negativamente con la maggior parte delle caratteristiche genomiche.

Si prevede che i tumori siano BRCA-simili sulla base delle caratteristiche genomiche della linea germinale o somatica²³ mappa all’archetipo arricchito con TNBC (Dati estesi Fig. 3b). Infatti, sia l’ER simile a BRCA1 che quello simile a BRCA2⁺ ed E.R⁻ i tumori hanno dimostrato punteggi dell’archetipo TNBC significativamente più alti rispetto ai tumori non-HRD e ER simili a HRD⁺i tumori ad alto rischio erano più vicini all’archetipo arricchito con TNBC rispetto alle loro controparti non-HRD (OR = 5,09; P= 6,5×10⁻⁴ ). Inoltre, i modelli mutazionali di ER simili a BRCA1 e BRCA2⁻ ed E.R⁺ i tumori erano altamente concordanti (Figura 3h,i supplementare). In particolare, mentre il 43,6% dei tumori TNBC erano simili a HRD, il 13,2% dei tumori ER⁺ Si prevedeva anche che i tumori ad alto rischio fossero simili all’HRD, la maggior parte dei quali erano ER⁺IC1 o IC9 ad alto rischio (OR = 4,43; P= 0,03; Dati estesi Fig. 3c e Fig. 3j supplementare). Infatti, sebbene le inversioni foldback e i pyrgos fossero arricchiti nel TNBC (inversione foldback: 17,3%, P= 2,00×10⁻³; Pyrgos: 18,8%, P= 9,33×10⁻⁴ ), questi eventi mutazionali sono stati osservati anche in ER⁺ tumori (5,1% e 4,1%, rispettivamente; Dati estesi Fig. 3d). Questi dati rafforzano molteplici meccanismi di instabilità del genoma nel TNBC²⁴ che influenzano anche un sottoinsieme di ER⁺ tumori.

I tre archetipi genomici replicati in una coorte indipendente di 2.229 tumori primari di Genomics England²¹ (Dati estesi Fig. 3e). Nel complesso, il panorama genomico dei tumori mammari primari cade lungo un continuum con modelli mutazionali catturati da tre principali archetipi genomici, vale a dire, genomi diploidi e genoma stabili (ER⁺ arricchito con rischio tipico), instabilità dell’intero genoma (arricchito con TNBC) e amplificazioni focali complesse (ER⁺ad alto rischio + HER2⁺-arricchito).

Le lesioni metastatiche mostrano un aumento del carico SNV e SV rispetto ai tumori primari non appaiati, probabilmente a causa della terapia, come noi e altri abbiamo dimostrato^13,17 . Utilizzando l’approccio di cui sopra, abbiamo identificato sei firme SV de novo nelle metastasi correlate a quelle dei tumori primari (Figura 4a, b supplementare) e abbiamo mostrato modelli di arricchimento simili specifici del sottogruppo (Dati estesi Figura 3f). La proiezione bidimensionale ha rivelato nuovamente tre archetipi dominanti (Figura 4c supplementare) che si sovrappongono a quelli dei tumori primari (Figura 2b, c, Figura 3g dei dati estesi e Figura 4d supplementare). I nostri risultati erano robusti rispetto alla scelta dell’algoritmo di riduzione della dimensionalità (Figura 4e-g supplementare). Pertanto, i tre archetipi genomici del cancro al seno sono conservati nella malattia metastatica.

Le firme SV erano generalmente conservate, sebbene aumentate, nei tumori metastatici ad eccezione di RS4 e RS6 in ER⁺ ad alto rischio e HER2⁺ tumori, rispettivamente, che erano stabili (Dati estesi Fig. 3h). Questi dati supportano il verificarsi precoce di riarrangiamenti complessi e la loro persistenza attraverso le metastasi. Sebbene la distribuzione delle firme CNA rispecchiasse i tumori primari, il fronte paretiano ha rivelato un aumento del carico di alterazioni e profili più mescolati nelle metastasi, coerenti con un aumento del raddoppio dell’intero genoma e dell’instabilità genomica¹⁷ (Dati estesi Fig. 3i e Fig. supplementare 4h,i). Pertanto, i tumori metastatici conservano le cicatrici dei processi mutazionali specifici del sottogruppo operanti nella malattia in stadio iniziale.

Sebbene ER⁺i tumori a rischio tipico hanno una prognosi favorevole, il 29% dei pazienti presenta una recidiva a distanza⁴ . Abbiamo studiato se gli archetipi genomici migliorano la stratificazione del rischio. Mappatura METABRIC sul fronte di Pareto (metodi, dati estesi Fig. 3j e Figura supplementare 4j-l), la posizione di ER⁺ i tumori a rischio tipico erano predittivi di recidiva, con la mappatura dei tumori ricorrenti più vicina al pronto soccorso⁺ ad alto rischio + HER2⁺ archetipo (Dati estesi Fig. 3k, l) accompagnato da un punteggio di perdita di eterozigosità HRD più elevato, istologia di carcinoma lobulare invasivo (ILC) e aumento della proliferazione.

In METABRIC, gli ILC sono stati arricchiti in ER⁺tumori a rischio tipico (OR = 2,20, P= 2,27×10⁻³ test esatto di Fisher; Figura supplementare 4m). All’interno del pronto soccorso⁺ tumori ad alto rischio, gli ILC hanno mostrato un rischio di recidiva a 5 anni più elevato (39% contro 30%) e un rischio di recidiva cumulativo più elevato (62% contro 54% a 20 anni; Dati estesi Fig. 3m). Questa differenza era più marcata tra ER⁺ tumori a rischio tipico (55% contro 37% a 20 anni). Gli ILC erano più vicini al pronto soccorso⁺archetipo di rischio tipico rispetto alle loro controparti di carcinoma duttale invasivo (IDC) (P= 2,10×10⁻⁵; Dati estesi Fig. 3n,o) dati i loro livelli più bassi di raddoppio dell’intero genoma, ploidia e frazione del genoma alterata. Pertanto, date le architetture genomiche comparabili, l’istologia lobulare rimane una caratteristica ad alto rischio.