Un nuovo farmaco contro la schizofrenia potrebbe curare il morbo di Alzheimer

Da quando un farmaco contro la schizofrenia, il primo dopo decenni con un meccanismo d’azione innovativo, ha ottenuto l’approvazione normativa negli Stati Uniti a settembre, alcuni ricercatori hanno proclamato una nuova era per la medicina psichiatrica. Circa una mezza dozzina di farmaci simili – per la schizofrenia, il morbo di Alzheimer e altre patologie che coinvolgono il cervello – sono in varie fasi di sviluppo, la maggior parte in studi clinici in fase iniziale. Ma il successo di questi farmaci non è scontato. La settimana scorsa, uno studio su un farmaco molto atteso contro la schizofrenia ha riportato risultati deludenti.

Per decenni, i farmaci contro la schizofrenia hanno funzionato essenzialmente allo stesso modo. Hanno attenuato l’attività della dopamina, una sostanza chimica coinvolta nei sintomi caratteristici del disturbo, come allucinazioni e deliri. Il nuovo arrivato sul blocco è KarXT, venduto come Cobenfy. Prende di mira i recettori muscarinici e porta a benefici antipsicotici e cognitivi. “Non credo di aver mai visto così tanto fermento ed entusiasmo per un nuovo approccio in psichiatria nella mia carriera”, afferma Jeffrey Conn, farmacologo della Vanderbilt University di Nashville, nel Tennessee, uno dei co-fondatori scientifici dell’azienda. .

Il successo di KarXT nell’ottenere l’approvazione normativa statunitense ha ravvivato l’interesse per i farmaci muscarinici. “La scoperta dei farmaci sta tornando alla psichiatria”, afferma Arthur Christopoulos, farmacologo molecolare della Monash University di Melbourne, in Australia, coinvolto nello sviluppo di KarXT.

Ma lo sviluppo di nuovi farmaci è una strada lunga e difficile. L’11 novembre, Abbvie, un’azienda farmaceutica di North Chicago, Illinois, ha annunciato che il suo farmaco muscarinico per la schizofrenia, chiamato emraclidina, non era riuscito a superare un placebo. Resta da vedere cosa questo significhi per altri farmaci muscarinici in fase di sviluppo, dice Christopoulos. “È ancora presto”.

Nuovi psicofarmaci

Anche il percorso verso lo sviluppo di KarXT non è stato agevole. La xanomelina, uno dei componenti attivi del farmaco, è stata sviluppata negli anni ’90 e ha dimostrato di ridurre i sintomi psicotici nelle persone con malattia di Alzheimer. Ma, in uno studio clinico¹molti partecipanti che hanno ricevuto il farmaco hanno smesso di assumerlo a causa di nausea, vomito e altri effetti collaterali. I recettori muscarinici sono presenti in tutto il cervello e nel corpo, quindi i farmaci che li colpiscono possono avere ampi effetti. Il farmaco fu accantonato, insieme ad altri in fase di sviluppo in quel momento. “Tutti, compreso me stesso e i miei colleghi, abbiamo deciso che gli agonisti muscarinici erano probabilmente un’impresa impossibile da realizzare”, afferma Conn.

Nel 2009, Karuna Therapeutics, con sede a Boston, Massachusetts, ha combinato la xanomelina con un altro composto, il trospio, che blocca i recettori muscarinici ma non può penetrare nel cervello, prevenendo effetti collaterali indesiderati nel corpo. La combinazione divenne nota come KarXT. Negli studi clinici, le persone affette da schizofrenia che assumevano il farmaco combinato hanno sperimentato benefici antipsicotici e cognitivi, con effetti collaterali più lievi rispetto alla xanomelina da sola.

Modalità di azione

La xanomelina agisce principalmente su due dei cinque recettori muscarinici: i recettori M1 e M4. Gli studi sugli animali suggeriscono che il recettore M4 è fortemente associato agli effetti antipsicotici, mentre il recettore M1 è legato alla cognizione.

Molti dei farmaci contro la schizofrenia in fase di studio sono mirati solo a uno di questi recettori, una strategia che i ricercatori sperano possa portare a maggiori benefici con minori effetti collaterali, afferma Andrew Tobin, neuroscienziato dell’Università di Glasgow, nel Regno Unito. (Tobin è il co-fondatore e amministratore delegato di Keltic Pharma Therapeutics, una società con sede a Dublino che sta lavorando allo sviluppo di farmaci muscarinici.)

A causa delle somiglianze nel sito di legame di tutti e cinque i recettori muscarinici, colpire selettivamente un tipo è una sfida, dice Tobin. Per aggirare questo problema, i ricercatori stanno studiando i “modulatori allosterici” dei recettori muscarinici, che agiscono sui loro bersagli attraverso regioni esterne al sito di legame che sono più distinte rispetto ai siti dei cinque recettori muscarinici.

Emraclidina, un modulatore allosterico mirato al recettore M4, è stato uno dei farmaci muscarinici più avanzati lungo il percorso di sviluppo. Ma il suo fallimento nello studio di fase II di Abbvie solleva interrogativi, ad esempio se i farmaci debbano colpire sia i recettori M1 che M4 come fa KarXT, afferma Brian Dean, biochimico del Florey Institute of Neuroscience and Mental Health di Parkville, in Australia.

Alzheimer, dipendenze e oltre

Il colosso farmaceutico Bristol Meyers Squibb (BMS), con sede a New York, che ha acquisito Karuna a marzo, sta conducendo una sperimentazione su persone per verificare se KarXT può anche aiutare a curare la psicosi associata al morbo di Alzheimer, oltre a indagare se il farmaco potrebbe apportare benefici persone con disturbo bipolare.

Dato il ruolo dei recettori M1 nella cognizione, i ricercatori stanno anche progettando farmaci che prendono di mira quel recettore per ridurre il declino cognitivo nelle persone con malattia di Alzheimer. Tobin afferma che i ricercatori sperano che anche i farmaci muscarinici possano rallentarne la progressione. Nel 2016, lui e i suoi colleghi hanno riferito che un farmaco specifico per M1 ha rallentato la neurodegenerazione nei topi con una malattia simile all’Alzheimer negli esseri umani².

I recettori muscarinici si trovano nei circuiti di ricompensa del cervello e gli studi hanno dimostrato che il blocco di questi percorsi può proteggere gli animali dalla dipendenza dagli oppioidi. I recettori sono coinvolti anche nel movimento, portando alcuni scienziati a esaminare anche se bloccarli potrebbe aiutare le persone affette da morbo di Parkinson³.

Prova nel mondo reale

Anche se l’entusiasmo gira intorno a KarXT, resta da vedere come se la caverà nel mondo reale. Durante gli studi clinici, i partecipanti sono rimasti in ospedale, dove c’erano poche possibilità che le influenze ambientali influenzassero il trattamento, afferma Carol Tamminga, psichiatra e neuroscienziata presso l’UT Southwestern Medical Center di Dallas, in Texas. (Tamminga è un consulente scientifico di Karuna ed è stato coinvolto negli studi clinici di KarXT).

Il mese scorso, BMS ha pubblicato i dati di due studi di follow-up della durata di un anno sul trattamento KarXT in persone affette da schizofrenia trattate in regime ambulatoriale. Sebbene abbiano continuato a migliorare nel corso di quel periodo, l’11-18% dei partecipanti ha interrotto l’assunzione del farmaco a causa degli effetti collaterali. Smettere di assumere un farmaco è un problema con altre terapie disponibili per la schizofrenia. “Abbiamo molto da imparare su questi farmaci”, dice Tamminga.