I cervelli di grandi dimensioni impongono richieste aggiuntive alle cellule nervose.Credito: Science Pictures Ltd/SPL
Gli esseri umani hanno sviluppato cervelli sproporzionatamente grandi rispetto ai nostri parenti primati, ma questo aggiornamento neurologico ha avuto un costo. Gli scienziati che esplorano il compromesso hanno scoperto caratteristiche genetiche uniche che mostrano come le cellule del cervello umano gestiscono lo stress derivante dal mantenimento del funzionamento di un grande cervello. Il lavoro potrebbe ispirare nuove linee di ricerca per comprendere condizioni come il morbo di Parkinson e la schizofrenia.
Lo studio, che è stato pubblicato sul server di prestampa bioRxiv il 15 novembre1si concentra sui neuroni che producono il neurotrasmettitore dopamina, fondamentale per il movimento, l’apprendimento e l’elaborazione emotiva.
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Confrontando migliaia di neuroni dopaminergici coltivati in laboratorio da esseri umani, scimpanzé, macachi e oranghi, i ricercatori hanno scoperto che i neuroni dopaminergici umani esprimono più geni che aumentano l’attività degli antiossidanti che riducono i danni rispetto a quelli degli altri primati.
I risultati, che devono ancora essere sottoposti a revisione paritaria, rappresentano un passo avanti verso “la comprensione dell’evoluzione del cervello umano e di tutte le cose potenzialmente negative e positive che ne derivano”, afferma Andre Sousa, neuroscienziato dell’Università del Wisconsin-Madison. “È interessante e importante cercare davvero di capire cosa c’è di specifico nel cervello umano, con il potenziale di sviluppare nuove terapie o addirittura di evitare del tutto le malattie in futuro.”
Neuroni stressati
Proprio come camminare in posizione eretta ha portato a problemi alle ginocchia e alla schiena, e i cambiamenti nella struttura della mascella e nella dieta hanno provocato problemi ai denti, la rapida espansione del cervello umano nel corso del tempo evolutivo ha creato sfide per le sue cellule, afferma il coautore dello studio Alex Pollen, un ricercatore neuroscienziato presso l’Università della California, San Francisco. “Abbiamo ipotizzato che potrebbe verificarsi lo stesso processo e che questi neuroni della dopamina potrebbero rappresentare articolazioni vulnerabili”.
Utilizzando uno strumento di imaging, Pollen e i suoi colleghi hanno dimostrato che due regioni del cervello che richiedono dopamina sono considerevolmente più grandi negli esseri umani che nei macachi. La corteccia prefrontale è 18 volte più grande e lo striato quasi sette volte più grande.
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Eppure gli esseri umani hanno solo il doppio dei neuroni della dopamina rispetto ai loro parenti primati, dice Pollen. Questi neuroni devono quindi allungarsi ulteriormente e lavorare di più – ciascuno formando più di due milioni di sinapsi – nel cervello umano più grande e complesso.
“I neuroni della dopamina sono veri atleti”, afferma Nenad Sestan, neuroscienziato dello sviluppo presso la Yale University di New Haven, nel Connecticut. “Sono costantemente attivati”.
Per capire come i neuroni della dopamina umana avrebbero potuto adattarsi per far fronte alle esigenze di un cervello di grandi dimensioni, Pollen e i suoi colleghi hanno coltivato versioni di queste cellule in laboratorio.
Hanno combinato cellule staminali – che possono svilupparsi in molti tipi di cellule – di otto esseri umani, sette scimpanzé, tre macachi e un orango e le hanno trasformate in strutture in miniatura simili al cervello chiamate organoidi. Dopo 30 giorni, queste strutture hanno iniziato a produrre dopamina, imitando lo sviluppo del cervello.
Il team ha poi sequenziato geneticamente i neuroni della dopamina per misurare quali geni erano attivati e come venivano controllati.
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In un’analisi dei neuroni umani e degli scimpanzé, i ricercatori hanno scoperto che i neuroni umani esprimevano livelli più elevati di geni che gestiscono lo stress ossidativo, un tipo di danno cellulare che può essere causato dal processo ad alta intensità energetica di produzione della dopamina. Questi geni codificano per enzimi che scompongono e neutralizzano le molecole tossiche, chiamate specie reattive dell’ossigeno, che possono danneggiare le cellule.
Per indagare se i neuroni della dopamina umana potrebbero aver sviluppato risposte allo stress uniche, gli autori hanno applicato un pesticida che causa stress ossidativo agli organoidi. Hanno scoperto che i neuroni che si erano sviluppati da cellule umane aumentavano la produzione di una molecola nota come BDNF, che è ridotta nelle persone con disturbi neurodegenerativi come il morbo di Parkinson. Non hanno visto la stessa risposta nei neuroni degli scimpanzé.
Aumentare la resilienza
Comprendere questi meccanismi protettivi potrebbe aiutare lo sviluppo di terapie che potenziano le difese cellulari nelle persone a rischio di malattia di Parkinson. “Alcune di queste protezioni potrebbero non essere presenti in tutti a causa delle mutazioni”, afferma Sousa. “Ciò crea un’ulteriore vulnerabilità in quegli individui”.
“Ci sono alcuni bersagli candidati che potrebbero essere molto interessanti da perturbare e poi trapiantare in modelli (animali) della malattia di Parkinson per vedere se questi conferiscono ai neuroni una maggiore resilienza”, dice Pollen.
Gli organoidi nello studio rappresentano neuroni in via di sviluppo, equivalenti a quelli presenti in un embrione, e non catturano completamente la complessità dei neuroni adulti. La ricerca futura dovrà esplorare come tali meccanismi protettivi resistono nei neuroni maturi e invecchiati, afferma Sousa, perché “le malattie degenerative che colpiscono queste cellule sono solitamente in età avanzata”.
